制药用注射用水怎样保证品质

制药用注射用水怎样保证品质

制药用注射用水怎样保证品质

发布日期：2015-10-23

? ? ? ?制药工业中使用到的各种质量的水中，注射用水是最为重要的，因此在对注射用水的生产、储存和分配各个环节都有着非常严格的要求，并且必须通过一系列的认证。本文将对注射用水的生产及使用过程作详细介绍。

　　在制药工业使用的各种质量的水中，注射用水(WFI)一直以来都是制药用水中最重要的。注射用水用于制造各种注射液，如与患者血液直接接触的疫苗、点滴静脉输液和类似产品，并用于清洗包装这些产品的药瓶以及生产这些产品的设备。因此，要求水中一定不能存在有毒或可能妨碍产品疗效的污染物。

　　各个国家药典都对注射用水作出了明确规定，但是制药工业的全球化使得世界各地的公司为了能在美国市场上销售产品就必须按照美国市场的要求制造产品，这就使得美国药典成为了国际质量标准。表1列出了美国药典所规定的注射用水要求。

　　高纯水很容易吸收大气中的CO2，然后发生水解，形成碳酸氢离子，并且提高了电导率。美国药典对CO2对电导率的影响提出了补偿的方法，但是这一方法十分复杂，使在线导电率监测不再那么简便易行。因此，制药厂家在用户端所要求的电导率都低于注射用水电导率，补偿CO2的影响，通常都把用户端的电导率设在0.1~1μS/cm。

　　总有机碳是衡量水中有机物质数量的一个尺度，其大多数是腐植酸和灰黄霉酸，以及在水处理过程中产生的各种衍生物。对于这些物质大多数在水纯化过程被去除，由于注射水是通过纯化水进一步纯化而产生。因此，总有机碳的要求在注射用水中相对比较容易做到。

　　由于细菌能使血液受到感染，所以细菌数的控制是必须的。此外，注射用水还必须是无热原水。热原被注入血液时，会引起患者发热。它们大多是内毒素，内毒素是较大的蛋白分子，是细菌代谢或者细胞分解时产生的。其主要来源是革兰氏阴性细菌，如Escherichiacoli,Streptococcusfaecalis,Clostridiumwelchii和Pseudomonasspp。无热原要求，是注射用水和相对要求较低的纯水一个本质的区别。

　　某些热原分子能被高于120℃的温度所分解，该温度能保证水中无菌。以前的药典规定，注射用水须通过蒸馏方式产生。但是，由于内毒素分子的大小适中，分子量阻断值为6000道尔顿的超滤法和反向渗透法(其有效分子量阻断值约为200道尔顿)都能生产无热原水。现今日本的药典允许使用这两种方法的任一方法来替代蒸馏法生产注射用水。美国药典允许采用反向渗透法，不过当前英国和欧洲药典都规定注射用水必须通过蒸馏产生。目前，制药企业一般都采用蒸馏法是因为这种方法被普遍认为是一种“更安全的”方法。然而，制药蒸馏室成本很高，蒸馏的源水必须是纯化水(纯化水必须满足与注射用水一样的化学纯净度标准)并使用清洁蒸汽作为加热介质，所以它们的运行成本很高。膜渗系统在资本和运作成本上都较低，(所以有人提出采用渗膜生产“无热原水”用于诸如洗瓶和反应器清洗等高消耗、无产物的应用领域，把蒸馏生产注射用水只用作一种产品的成分，目前对其经济性尚有争论。)表2列出了各种生产方法可预期的热原产出水平。

　　对于美国市场生产制药产品的制药设施应接受美国食品和药品管理局(FDA)的检查，该机构的目的旨在保证合理的标准执行。对于注射用水系统来说，这意味着要符合美国药典的标准，不过目前美国药典并没有规定最高极限细菌数目，只提供了一个0.1cfu/ml 指导值。因此，FDA所关注的是在注射用水系统里细菌数量处于控制之下，需菌数量低并且相对稳定；并且适当设定警戒等级和行动等级，以及达到这些等级必须采取的措施，有详细文件作依据。

　　生产无热原水是个挑战，而保证无热原水在储存和向用户端分配过程中保持无菌状态又是一个挑战。这涉及到系统设计和管理的问题。制药工业往往是基于批次工艺，也就是说需要间断地大流量供水，以注满反应器。(水处理装置连续运行带来最好的性能，而系统的最大产能和投资成本互为制约。所以，水处理系统以平均流量连续运行的方式为设计基础。注满储水箱，再从储水箱经过循环分配系统，注满反应器。)于是，经常会有相当长的一段时间不需要注水，在此期间水是储存在储水箱和再循环系统里。如果水不流动或者受到空气中微生物污染，细菌可能开始生长，造成细菌总数和热原水平的上升。细菌会在停滞区和“死端”繁殖生长，所以仔细的管路设计和通过环形主管进行注射用水的连续再循环是储存和分配系统的重要前提。储存和分配系统有两个方案：热系统和冷系统。

　　当采用蒸馏法生产注射用水时，热分配系统就是适用的系统。利用蒸汽热交换器补充在储存和分配期间产生的热损耗，可把蒸馏热产物保持在80~90℃之间的温度。在80℃温度以上时，细菌的活性完全不能存在，并且热水保持几乎无菌。虽然不会发生化学灾害，储箱和管路还是需要加上保温层，以保护人员的安全和减少热损耗。此外，还需要使用端的冷却，除非全都使用热水。虽然这会提高系统的投资成本，但明显地简化了管理程序。

　　如果发现热水再循环系统里发生了污染，该系统应进行深度消毒。深度消毒经常采用炙热的洁净蒸汽。当系统排水后，洁净蒸汽被注入此系统。蒸汽注满循环系统，把温度提高并维持在121℃的理想水平。此时低点和流出点全部打开，气阱装好，以保证系统里形成的冷凝水全部被排除，一小时后，重新把注射用水再次注入循环管路系统。

　　同热注射用水循环系统相比，冷注射用水循环系统较不常见，其要求仔细的监测和良好的管理。即便采用抑菌空气排放过滤器或者储水箱氮封的方法，细菌也不可避免地会进入系统中，所以，日常的监测是十分重要的。只要温度保持较低，就能减少细菌的繁殖。10℃左右的温度可以抑制大多数的细菌生长，所以冷循环系统大多在低于25℃的温度下运行。一般通过热交换器利用外界冷却水为冷媒进行冷却。移除由于泵的运能和从房顶空间的较高环境温度得到的热量。由于紫外线辐射能产生自由羟基并使自身产生的热原发生氧化，所以，在冷循环系统里采用紫外线灭菌装置能提供进一步的灭菌保护。

　　细菌会滋生，特别是当系统长期不用时，这种情况会对热原的数量水平产生影响。当细菌的数量达到不可接受的水平时，系统必须停止运行，进行灭菌。目前，大多数系统采用自动灭菌设计，这一装置可以采用热力或者臭氧进行夜间灭菌。

　　热力灭菌操作简便。开始一个灭菌周期，启动循环主管上的蒸汽热交换器，循环水被加热到约85℃，通常保持此温度一小时，然后利用冷却水热交换器进行冷却。在管路上的温度传感器能探测和记录灭菌作业确定完成，所以这一过程是可以被cGMP所认证的。大型系统需要较高的热量，即使管路有保温层，加热和冷却的时间也会比较长；为了保护人员免受伤害，保温层也是必要的。

　　唯一可以应用于注射用水系统消毒的化学品是臭氧。同热水或者蒸汽灭菌相比，此消毒剂的灭菌周期较短，并且可以在常温下操作。因为臭氧可以被紫外线所破坏，所以，在分配系统灭菌之前，系统使用的各种紫外线灭菌装置必须关闭。膜电解池对过流的纯水电解产生的臭氧，含有臭氧的纯水注入储水箱并与循环水混合。臭氧监测器确保在系统的各个点均达到适当的臭氧浓度(一般为0.2~0.5mg/L)，记录下当时的浓度和持续时间，供认证需要。一旦管路的灭菌过程结束，启动紫外线装置，以消除在分配环里的残余臭氧，并自动对残余臭氧浓度再一次地监测和记录。