生物医药—水系统 注射用水制备系统

一.概述

中国药典 2020 版中规定,注射用水是使用纯化水作为原料水,通过蒸馏的方法来获得。

注射用水的制备通常通过以下三种蒸馏方式获得:

①单效蒸馏

②多效蒸馏

③热压式蒸馏

蒸馏是通过气液相变法和分离法来对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程。在这个工艺当中水被蒸发了,产生的蒸汽从水中脱离出来,而流到后面去的未蒸发的水溶解了固体、不挥发物质和高分子杂质。在蒸馏过程当中,低分子杂质可能被夹带在水蒸发后的蒸汽中以水雾或水滴的形式被携带,所以需要通过一个分离装置来去除细小的水雾和夹带的杂质,这其中包括内毒素。纯化了的蒸汽经冷凝后成为注射用水。通过蒸馏的方法至少能减少 99。99%内毒素含量。

我国新版 GMP 对验证的要求有所提高,为了满足验证要求和降低系统的风险,推荐注射用水的制备设备要有自动控制功能,使在验证当中要求控制的参数有在线的监控和记录。自动化控制方法及体系的建立,可以参照 GAMP(良好自动化质量规范).

二.单效蒸馏水机

单效蒸馏水机主要用于实验室或科研机构的注射用水制备,通常情况下产量较低。由于单效蒸馏只蒸发一次,加热蒸汽消耗量较高,在我国属于明令淘汰的产品。目前国内药厂选用的是节能、高效的多效蒸馏设备用于注射用水的生产。

三. 多效蒸馏水机

A. 概述

多效蒸馏设备：通常由两个或更多蒸发换热器、分离装置、预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成。一般的系统有 3~8 效,每效包括一个蒸发器,一个分离装置和一个预热器。

在一个多效蒸馏设备中,经过每效蒸发器产生的纯化了的蒸汽(纯蒸汽)都是用于加热原料水,并在后面的各效中产生更多的纯蒸汽,纯蒸汽在加热蒸发原料水后经过相变冷凝成为注射用水。由于在这个分段蒸发和冷凝过程当中,只有第一效蒸发器需要外部热源加热,经最后一效产生的纯蒸汽和各效产生的注射用水的冷凝是用外部冷却介质来冷却的,所以在能源节约方面效果非常明显,效数越多节能效果越好。在注射用水产量一定的情况下,要使蒸汽和冷却水消耗量降低,就得增加效数,这样就会增加投资成本,出于这方面的考虑,要选择合适的效数,这需要药厂购买方与生产厂家共同进行确定。

C.公用系统要求

①一般需要 3~8 bar 的工业蒸汽;

②原料水为满足药典要求的纯化水,其供给能力应大于多效蒸馏设备的生产能力;

③冷却水的温度一般为 4~16℃,为了防止冷凝器结垢堵塞,通常情况下至少要使用软水作为冷却水;冷却水经过换热后水温会升至 65~70℃;

④工业蒸汽和冷却水的消耗量因注射用水的产量和效数的不同而有很大的变化;

⑤用于控制系统压缩空气的压力一般为 5.5~8 bar;

⑥注射水的产水温度通常在 95~99℃,产水温度可以在控制程序里设置,通过冷却水来调节;

⑦不同生产能力的设备对电源功率要求不一样。

D.蒸发器原理

多效蒸馏设备采用列管式热交换“闪蒸”使原料水生成蒸汽,同时将纯蒸汽冷凝成注射用水。

工业蒸汽经过一效蒸发器蒸汽入口进入到壳程与进入蒸发器管程的原料水进行热交换,所产生的凝结水通过压力驱动和重力沉降由凝结水出口排出蒸发器。

原料水经过蒸发器上部的进水口进入并均匀喷淋沿着列管管壁形成降液膜与经过壳程的蒸汽进行热交换,产生的汽水混合物下沉进入分离器,在连续的压力作用下使混合物中的蒸汽上升,上升的蒸汽与夹带的小液滴进入分离器后,小液滴从蒸汽中分离出来聚集沉降到底部,产生的纯蒸汽由纯蒸汽出口进入下一效作为加热源。混合物中未蒸发的原料水与被分离下来的小液滴在两个蒸发器间的压差作用下进入下一效蒸发器继续蒸发。依此类推,后面的蒸发器原理与之相同,第一效以后的蒸发器用的是前一效蒸发器产生的纯蒸汽作为加热源。纯蒸汽在二效开始冷凝并被收集输送到冷凝器的壳程中。末效产生的纯蒸汽进入冷凝器壳程与进入的注射用水混合。

E.预热器原理

蒸馏水机中预热器的加热源是蒸汽或蒸汽凝结水,来自蒸发器的蒸汽或蒸汽凝结水进入预热器的壳程与经过管程的原料水进行换热。预热器对原料水是逐级预热的,经过冷凝器的原料水温度在 80℃以上,这个温度的原料水必须经过预热器逐级加热直到终端达到沸点后进入蒸发器蒸发。

F.冷凝器原理

冷凝器内部是列管多导程结构,原料水经过管程后进入预热器,末效产生的纯蒸汽和前面产生的注射用水进入壳程与经过管程的原料水换热,产生的注射用水流过上冷凝器由底部注射用水出口进入到下冷凝器,再从注射用水总出口流入储罐进行储存。

通常在冷凝器的上部安装一个 0.22μm 的呼吸器,呼吸器是防止停机后设备内产生真空并且可以防止微生物及杂质进入冷凝器中污染设备;它也可以进行不凝气体和挥发性杂质的排放。

当检测到的注射用水温度高而需要辅助冷却时,冷却水会经过冷却进水管进入到下冷凝器的管程与壳程内的注射用水进行换热,并由冷却水出口排出。

通常设备都是使用双冷凝器,上冷凝器走原料水,下冷凝器走冷却水。呼吸器安装在上冷凝器的上部。

一般来说,用于多效蒸馏设备的冷却水与原料水的水质是不同的,但根据目前的情况而言,需要采取防止水垢和防止腐蚀的措施,如降低硬度,去除游离氯和氯化物是非常有必要的,所以用软化水作为冷却水是一个较好的选择。

关于卫生建造,可以在任何有可能的情况下采用轨道钨极惰性气体保护焊或在焊接后能保证内部表面光滑的手动焊接。所有可以拆卸的连接都要采用卫生型结构,法兰和螺纹连接通常被认为是不卫生的结构,要尽量避免。

G.获得高纯度注射用水的标志

①内毒素<0.25~0.03 EU/ml；

②TOC: 350~150ppb；

其中 TOC≤500ppb, 挑战值:TOC≤150ppb;

内毒素≤0.25EU/ml, 挑战值:内毒素≤0.03EU/ml;

③电导率≤1.1μs/cm, 20℃。

H.典型的设计特点及要求

①蒸馏水机承受压力 8 bar 或更高;压力容器设计符合 GB150 或其他可被接受的压力容器法规标准,如 ASME 或 PED;

②第一效蒸发器、全部的预热器和冷凝器都应采用双管板结构,双管板可以防止交叉污染,其结构示意图见下图,

③冷凝器的设计要有倾斜角,其残留量≤3%;各蒸发器和冷凝器要有不凝气体排放装置;

④冷凝器设计应有防真空装置;

⑤蒸馏水机应有在线消毒功能;

⑥蒸馏水机的一效、末效应有液位超高自动排放功能;

⑦各效有下排;

⑧末效浓缩水应有防污水倒流功能;

⑨冷却水应有连续调节功能(保证注射用水恒温);

⑩所有输汽管应做保温,减少热辐射;

⑪控制柜采用送风保护,要达到防尘、防热、防潮作用;仪表柜与强电柜分开;

⑫可采用四笔有纸记录仪,即记录进、出水电导率,出水温度和回水温度;

⑬注射用水的电导率仪应有温度补偿功能;

⑭架体应有调整水平的装置;

I.高压蒸馏的特点

①微生物的分解更加彻底;

②有害气体去除更加彻底;

③温差大蒸馏水产量增加了 50%以上;

④高温高压开机时间缩短;

⑤缺点是成本增加,对压力容器的要求提高了,密封材料成本增加;

⑥高压蒸馏蒸发温度较高,这样会使沸点高的难挥发物从水中分离出来并排掉;

⑦高压蒸馏会使汽水分离速度加快,从而有利于杂质从水中的分离。

J.配管要求

①管子的弯曲尽量采用三维弯管,尽量减少弯头对接,这样更好地保证管子内表面质量;

②焊点图要有焊缝编号,关键部位的焊缝要有焊丝材质,焊接工艺参数,一定比例的 X 射线探伤和内窥镜检验报告,酸洗钝化报告等;

③凡是与原料水、纯蒸汽及注射用水接触的管子内表面应做电抛光处理;

④尽量遵从 3D 原则来配管。

K.控制要求

①符合或接近 CE 要求,保证电器安全和仪表的可靠。自控系统的建立体可参考 GAMP;

②要有过程参数的显示、检测、记录及报警;

③通常的检测及报警项目

温度:

①各个蒸发器的温度检测

②原料水的温度检测

③原料水预热终端的温度检测

④注射用水的温度检测 高低报警提示,不停机

⑤一效蒸发器凝结水温度的检测 超设定值报警提示,停机字幕留屏

压力:

①工业蒸汽的压力检测 压力低报警提示,不停机

②冷却水压力的检测 压力低报警提示,不停机

③压缩空气的压力检测 压力低报警停机,停机字幕留屏

液位:

①原料水进机液位的检测 液位低报警停机提示,停机字幕留屏

②一效蒸发器的液位检测 液位升高报警提示,不停机,延时后如不回落立即下排

③末效蒸发器的液位检测 液位升高报警提示,不停机,延时后不回落立即下排

④注射用水储罐的液位检测 上限报警停机提示,停机字幕留屏

其他:

①进机原料水电导率检测 超设定值报警提示,停机字幕留屏

②注射用水电导率检测 超设定值报警提示,停机字幕留屏

③注射用水 PH 检测（投资允许） 超设定值报警提示,停机字幕留屏

④注射用水 TOC 检测（投资允许） 超设定值报警提示,停机字幕留屏

记录

①进机原料水电导率的有纸记录

②产品注射用水电导率的有纸记录

③产品注射用水温度的有纸记录

④产品注射用水 TOC 的有纸记录(选项)

L.建造材料要求

①凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的材料应采用 316L 或其他与之性能相符的材料;

②密封材质采有无毒无脱落的制药级别的材质,如硅胶或 EPDM(三元乙丙橡胶);如应用在耐高温的场合,可采用 PTFE(聚四氟乙烯)或 PTFE 与 EPDM 的合成材质。

M.表面要求

凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的表面应采用电抛光并进行酸洗钝化处理,其优点是:

①光洁度可以做到小于 0.25μm,表面形成氧化膜,提高抗腐蚀能力

②提高系统运行过程中的洁净能力;

③减少微生物引起的表面截留;

④避免移动金属杂质滞留。

N.风险分析

①高压运行可能带来高汽速的蒸汽摩擦使内筒体和螺旋板造成奥氏体不锈的钢晶间腐蚀,出现龟裂现象,蒸发器渗漏将导致产品注射水中的热源不合格;

②蒸馏水机一效蒸发器的工业蒸汽进汽管内的凝水(显弱酸性)如果不排净,将会腐蚀第一效的蒸发器列管,同时开机会伴有水锤现象,容易震裂蒸发器的焊缝而导致泄漏;

③蒸发器、冷凝器、预热器的双管板设计面临渗漏风险,假如胀接工艺不合理,胀接处变薄会出现裂纹,外界介质与成品水交叉污染将造成热源不合格;另外一种情况是,由于设计原因没有考虑膨胀节使筒体与列管之间热应力大小不一致,管子的胀接部位将超出受拉极限而断裂,该处一旦破坏就将不可修复;

④安装风险

一效蒸发器的凝结水如果在背压条件下排放,容易导致压力表不准,实际蒸汽压力没有那么高,压力传感器又检测不到;末效浓缩水排放不能与下水连接,一旦蒸馏水机出现真空将污水吸入冷凝器将会造成注射用水系统的污染且清洗非常困难。

⑤操作风险

隔膜阀的膜片是否密封;原料水阀组上部的单向阀是否能够阻止高温水倒流;阀组的调节是否遵守线性规律;末端疏水器是否堵塞而影响操作等。

⑥压力表、调节阀、流量计失真风险

压力表表针震动造成压力指示不准确,校验结果不准;调节阀是否符合调节规律;流量计是否有准确的输出,并与调节阀准确匹配原料水的供给流量。

⑦高液位跳跃运行风险

当多效蒸馏水机的一效和末效蒸发器液位经常跳跃造成供水阀门调节频繁时,蒸馏的过程会不稳定,导致水质恶化。

⑧工业蒸汽压力波动幅度大造成的风险

蒸馏水机的热源工业蒸汽压力大幅度波动是影响其操作的主要因素,如果波动很小蒸馏水机的操作将很平稳,注射用水的纯度也会保持连续稳定。

⑨材质风险

材料对于蒸馏水机来说是很重要的,如 304 的材料用于高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色的,停机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。这种杂质不易清洗,只有连续用水冲刷内表面的结垢后才会消失,但是药品质量存在可能受到影响的风险。

⑩冻裂风险

冬季出厂测试后蒸馏水机发运到药厂,安装调试时可能发现某些部位有渗漏,这是残水没有排净冻裂所致,如果在出厂测试后立即进行停机排放将会避免此类事情的发生;制药厂冬季停产维修时也要注意,如果室内温度低于 0℃也可能存在此类风险。

O. 经济运行及节能降低成本分析

Q-单位时间内测得的注射用水产量, L/h;

QA-单位时间内生产一定量的注射用水所需消耗的蒸汽量, L/h;

QB－单位时间内生产一定量的注射用水所需消耗的冷却水量, L/h;

QC－单位时间内生产一定量的注射用水所需消耗的原料水量, L/h;

消耗性能 QA,QB ,QC 是多效蒸馏水机的 3 个主要经济消耗指标，

《中华人民共和国制药机械行业标准》,标准号 JB20030-2012,多效蒸馏水机的标准,参考这个标准的性能指标,如下表所示,我们可以分析多效蒸馏水机运行参数,

以上是多效蒸馏水机多年来的实测和热平衡计算得来的数据,是多效蒸馏水机效数选择和投资成本平衡的依据。由于我国的能源价格不断上升,所以多效蒸馏水机的节能成本计算也是必要的。

P.环保评估分析

①光污染

大部分制水间内的储罐,多效蒸馏水机的蒸发器保温壳体和其他设备的外表面都推荐采用亚光板或油磨板,亚光表面通常是经过磨砂处理的,既整洁又不反光。反光的板是 2B 板面,是一种冷轧板,还有一种板叫 8K 镜面板,这两种板是不推荐采用的,因为有较强的反光,时间久了操作者会有刺眼和心烦的感觉,我们通常称为光污染。

②噪音

水机的内部如果有高汽速的狭窄通道,是设计不合理的。高压运行时制水间里能够听到“嗖嗖吱吱”的声音,再加上水泵的“嗡嗡”声音,二者合起来如果达到 85dB 是不允许的,容易给操作者带来心烦或头晕的感觉。

③排放

多效蒸馏水机有蒸汽凝结水出口,末效浓缩水排放口,冷却水排出口,合格成品水出口,不合格水排放口,高液位时料水排放口,不凝气体排放口,这些出口排放的最终温度如果按欧洲的标准是不允许超过 60 , ℃ 制水间的温度不允许超过 45℃。

④表面温度

加大所有热表面的保温是非常重要的,热表面的温度不宜超过 50℃;

四.热压式蒸馏水机

A.概述

蒸汽压缩是一种蒸馏方法,水在蒸发器的管程里面蒸发,蒸发列管水平或垂直方向排列,水平设计一般是通过再循环泵和喷嘴进行强制的循环类型,而垂直设计是自然循环类型。

系统的主要组成部分有蒸发器、压缩机、热交换器、脱气器、泵、电机、阀门、仪表和控制部分等。

B.工作原理

蒸汽压缩工艺操作与机械致冷循环的原理相同。

在热压式蒸馏水机中,进料水在列管的一侧被蒸发,产生的蒸汽通过分离空间后再通过分离装置进入压缩机,通过压缩机的运行使被压缩蒸汽的压力和温度升高,然后高能量的蒸汽被释放回蒸发器和冷凝器的容器,在这里蒸汽冷凝并释放出潜在的热量,这个过程是通过列管的管壁传递给水的。水被加热蒸发的越多,产生的蒸汽就越多,此工艺过程不断重复。流出的蒸馏物和排放水流用来预热原料水进水,这样节约能源。因为潜在的热量是重复利用的,所以没有必要配置一个单独的冷凝器。

如图所示,纯化水经逆流的板式换热器 E101(注射用水)及 E102(浓水排放)加热至约80℃。此后预热的水再进入气体冷凝器 E103 外壳层,温度进一步升高。E103 同时作为汽水分离器,壳内蒸汽冷凝成水,返回静压柱,不凝气体则排放。

预热水通过机械水位调节器(蒸馏水机的液位控制器)进入蒸馏柱 D100 的蒸发段,由电加热或工业蒸汽加热。达到蒸发温度后产生纯蒸汽并上升,含细菌内毒素及杂质的水珠沉降,实现分离。D100 中有一圆形罩,有助于汽水分离。

纯蒸汽由容积式压缩机吸入,在主冷凝器的壳程内被压缩,使温度达到 125℃～130℃。

压缩蒸汽(冷凝器壳层)与沸水(冷凝器的管程)之间存在高的温差,使蒸汽完全冷凝并使沸水蒸发,蒸发热得到了充分利用。

冷凝的蒸汽即注射用水和不凝气体的混合物进入 S100 静压柱,S100 的作用如同一个注射用水的收集器。

静压柱中的注射用水由泵 P100 增压,经 E101 输送至储罐或使用点。在经过 E101 后的注射用水管路上要配有切换阀门,如果检测到电导率不合格,阀门就会自动切换排掉不合格的水。

随着纯蒸汽的不断产生,D100 中未蒸发的浓水会越来越多而导致电导率上升,所以浓水要定期排放。

热压式蒸馏水机的汽水分离靠重力作用,即含细菌内毒素及其它杂质的小水珠依靠重力自然沉降,而不是依靠离心来实现分离。